血友病AAV基因疗法,或增加患者肝癌风险

来源:生物世界 | 2022-12-14 15:44:57 |

2022年8月24日,BioMarin Pharmaceutical(纳斯达克股票代码:BMRN)宣布,欧盟已授予其 AAV 基因疗法Roctavian™(Valoctocogene Roxaparvovec)有条件上市许可(CMA),用于治疗那些没有凝血因子Ⅷ抑制剂史且没有可检测到的AAV5型抗体的严重血友病A型患者。

Roctavian™的获批上市,将为那些严重血友病A型患者带来显著益处,他们因为基因突变导致缺乏凝血因子Ⅷ,从而严重影响凝血功能,身体极易出血且极难凝血。这款AAV基因疗法,只需一次注射,即可长期产生凝血因子Ⅷ,发挥血友病预防作用,减轻患者治疗负担,提高生活质量。

该疗法的获批是基于BioMarin Pharmaceutical在今年3月份发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)的3期临床试验结果。临床试验结果显示,这款腺相关病毒5型(AAV5)递送的基因疗法,能够显著恢复患者体内的凝血因子Ⅷ的产生并保持长期稳定,显著减少了患者出血和频繁的凝血因子Ⅷ输注治疗。


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然而,近日Molecular Therapy期刊发表了一项题为:Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma的研究论文。

肝癌是发病率最高的恶性肿瘤之一,关于肝癌发生的原因仍有很多谜题,而这项研究首次表明,肝细胞中的错误折叠的蛋白质在肝癌发生中起着关键作用。肝细胞中异位凝血因子Ⅷ的表达和错误折叠是导致肝细胞癌的原因之一,提示了我们血友病A型的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。

血友病(Hemophilia),之所以易出血且难止血,是因为基因突变导致血液中缺乏凝血因子,从而导致凝血障碍。血友病可分为三种类型:血友病A型、血友病B型和血友病C型,病因分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏,前两者为伴X染色体隐性遗传病,后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病中A型血友病最为常见,约85%血友病患者为A型,B型次之,C型较为罕见。

血友病患者由于极易出血且极难凝血,因此通常被长期限制活动,不能正常上学、外出游玩等,甚至于部分血友病重症患者需长期卧床,生活质量极其糟糕。

蛋白质替代疗法是血友病A型的标准治疗方法,其原理是给患者注射实验室培养的哺乳动物细胞产生的凝血因子Ⅷ。这种方法虽然有效,但非常昂贵且低效。更重要的是,这种方法并不能治愈疾病,患者必须在一生中持续接受治疗。

作为一种基因突变导致的遗传疾病,基因治疗是治愈血友病有效方法。基因疗法帮助肝细胞能够重新制造凝血因子,从而避免当前的蛋白质替代疗法的缺陷。目前治疗血友病A型的基因疗法获得了欧盟的有条件上市许可,治疗血友病B型的基因疗法获得了FDA批准上市。

然而,治疗血友病A型的基因疗法有一个缺点:通过基因疗法产生的凝血因子Ⅷ经常不能折叠成正确形状,使其既无用又危险。当错误折叠的蛋白质积累起来时,会给细胞带来很大的压力,甚至可能引起癌症。血友病的基因疗法可以改变我们对这种血友病患者的护理方式,但也需要考虑蛋白质错误折叠对肝细胞的影响,以确保这些治疗的安全性和持久性。

为了了解肝细胞中凝血因子Ⅷ的错误折叠是否会引发肝癌,研究团队帮助两组小鼠产生了以不同速率错误折叠的凝血因子Ⅷ。小鼠还被喂食高脂肪饮食,以加速肝脏肿瘤的发展。在研究结束时,所有拥有更多错误折叠蛋白质的小鼠都患上了肝癌,而另一组只有58%的小鼠患上了肝癌。

这项研究发现了凝血因子Ⅷ错误折叠与肝癌发展之间的直接联系。提示了我们血友病A型的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。因此,研究团队建议,需要通过密切监测接受基因治疗的血友病A型患者,并开发可用于基因治疗应用的更好折叠的凝血因子Ⅷ变体,以降低患者的肝癌风险。